1999 年 ,加拿大渥太华大学David Moher领导的专家小组 ,对随机对照试验的 Meta 分析报告质量进行了方法学的评价 ,并提出了一套Meta分析的统一报告格式 ,也称评价指南 ,即 QUOROM(the quality of reporting of Meta-analyses) 声明[1]。该声明列举了18项评价标准 ,除用于对 Meta 分析报告进行事后的质量评价外 ,也可作为撰写Meta分析报告的写作指导及 Meta 分析论文的评审依据。目前我国绝大多数医学期刊对 Meta 分析论文报告格式并无专门要求,缺少规范统一的要求和指导 ,尤其是关于生物统计学的内容更有明显不足。本文拟对当前国际上已得到认可的随机对照试验 Meta 分析报告的统一格式 ,即 QUOROM 声明的形成过程及其基本要求进行介绍 ,期望在发表 Meta 分析论文时作为作者、审稿人、编辑的有力参考。

1、规范 Meta 分析报告格式的必要性

在医疗卫生机构和其他决策者们的信息资源中现在有一种被称为“Meta 分析”的临床报告形式 ,即通过系统的鉴定、评价、综合 ,按照事先制定的明确方法对某一特定论题的所有相关研究进行统计学合并 ,获得定量综合性的结论。过去 10 年发表的 Meta分析的文章数量大增。这些综合性的文章不仅有助于临床决策 ,亦可作为制定基于证据的临床操作指南、实施经济评价及规划未来研究项目的政策基础。例如 ,Cochrane 国际协作网的主要目的是产生和推广高质量的有关卫生保健干预方面的系统评价 ,Meta分析在其中的价值得到了很好地体现。

任何研究 ,特别是观察性研究 ,对其进行的 Meta 分析作为一种特殊的研究类型同样存在着研究设计、实施和分析方面的不足。因此,对 Meta 分析的整个过程要进行仔细而彻底的检查。在 1987 年的一项对 86 份英文 Meta 分析的调查中 ,从研究设计、可合并性、偏倚控制、统计分析、敏感性分析以及可应用性6个方面 23 个项目逐项进行评估 ,结果显示86 份 Meta 分析中只有 24 份(占28 %) 涉及到所有 6个方面。同一作者 1996 年又纳入新文献后进行了Meta 分析的调查 ,结果显示 Meta 分析在报告的严谨性方面改善不大。   

尽管已有文章描述了综述性研究的科学性,并阐明了叙述性综述、系统评价和 Meta 分析的区别以及在实践中如何实施、评价和应用 Meta 分析,但从发表数量不断增加的Meta 分析文章中还是暴露出了一些问题 ,比如对相同论题的不同 Meta分析和对同一问题的一次 Meta 分析和对应的大型随机对照 试验却得出不同的结果。探知产生这种不同结果的原因从某种程度上讲依赖于随机对照试验报告的质量和 Meta 分析报告的质量。

在说明和使用 Meta 分析时,一个重点考虑的问题是要确定实施 Meta 分析的研究者不仅明确报告了所评价文章的选用方法 ,也报告了在评价分析时所使用的统计方法。论文一开始提交时也许并未提供 Meta 分析的具体评价方法 ,即使列举了但由于其它因素,如篇幅限制、同行审查、编辑的决定等也有可能改变论文在发表前的内容和格式。有一些研究者已相继对撰写 Meta 分析报告提出指导性意见 ,但均未形成统一的规则。因此,关于如何保证 Meta 分析报告质量、能否形成统一的报告格式的问题,在前述的背景下被提到了议事日程。在提高随机对照试验报告 (RCT) 质量的创意下,成立了 QUOROM 小组并召开 Meta 分析报告质量 (QUOROM) 会议,旨在解决与随机对照试验 Meta 分析报告相关的问题。已可看出,会后的持续性努力和形成的成果在提高 Meta 分析报告质量,特别在提高随机对照试验的 Meta 分析报告质量中发挥了重要作用。

2、形成 QUOROM 声明的过程

QUOROM 指导委员会在对关于 Meta 分析报告 的出版物进行全面回顾的基础上开始工作。检索的数据库包括 MEDLINE 和 Cochrane 图书馆 ,Cochrane 图书馆由 Cochrane 系统评价库、Cochrane 对照试验登记库、York效果评价文摘库以及 Cochrane 方法库 组成。据此检索出可能相关的文章 ,由 QUOROM 指 导委员会进行严格评审。委员会制定了一份会议议程草案 ,包括需要讨论的6个方面。预备性讨论后对会议内容稍做修改 ,调整为:证据的检索、引入证 据的决定、主要研究特征的描述、资料定量综合、可靠性和内在有效性 (或质量) 相关问题、外部有效性 (或普遍性) 相关问题。

在筹划 QUOROM 会议时 ,指导委员会指定了临床流行病学家、临床学家、统计学家、从事 Meta 分析 的研究人员以及来自英国和北美的对 Meta 分析感兴趣的编辑。有 30 人被邀请参加 1996 年 10 月 2 日 至 3 日在芝加哥召开的会议。会前通过调查获知了 参会者对当前 Meta 分析报告标准以及这些标准是否需要完善的看法。此外 ,大会给每个人分发了相 关的资料以供评估 ,并要求他们明确希望参与 6 个讨论小组中的哪一组。

会议包括小组会议和全体会议。每个小组均有一名指导委员会的成员作为联络员 ,负责确保尽可能多地讨论与特定内容相关的问题。每个小组还有一名记录员 ,负责记录大家对所讨论问题的主要观点和共同意见 ,并在全体会议上提交本小组的一意见。在全体会议中 ,从各小组中推选的书记员将负责记录在全体讨论中与本组任务职责相关的主要观点。

会议要求每个小组确认他们认为应纳入核查单 中的项目 ,这些项目对研究者、编辑和同行审查者应该确实有用。基本原则是要求列入核查单上的项目 应该由研究证据来指引 ,如果不遵守这些核查单项可能会导致偏倚的结果或难以进行质量评价。例 如在 MEDLINE 检索中缺少对敏感性和特异性的考 虑 ,则很难评价所查文献的全面性和准确性。因此 , 建议调查者应明确描述用以查找纳入 Meta 分析文 献的所有检索策略。在考虑候选项目是否重要时 , 每个小组都采用了修正的 Delphi 法 ,在全体会议中也使用了该方法。

3 、QUOROM 声明的内容

会议产生了 QUOROM 声明 ,包括一份核查单和一幅流程图。核查单规定了Meta 分析报告应包括题目、摘要、引言、方法、结果和讨论 6 个大项。其 中“摘要”为结构式的,由 5 个小标题组成 “方法” ; 包括了 6 个小标题“结果”分为 ; 3 个小标题。这些 内容提供了有关文献检索、选择、有效性评估、资料提取、研究特征、资料定量综合以及试验流程的信息。流程图给出了关于鉴定、纳入和排除于 Meta 分析的随机对照试验数量和被排除的原因。

在制定出核查单和流程图后 ,指导委员会的 2 名成员和研究 Meta 分析的流行病专业毕业生、内科住院医师、加拿大 Cochrane 中心的工作人员和医学、流行病学和生物统计学教研室的教职工一起承担了测试工作。一组申请流行病学硕士学位的研究生使用核查单和流程图汇报了他们的 Meta 分析。几方面测试人员的反馈信息均是积极的 ,绝大多数使用者认为核查单和流程图可以提高 Meta 分析报告的质量。他们也提出了一些修改意见,已被采纳。

表1和图1给出了已经成型并发表的 Meta 分析报告核查单和流程图。

4、讨论

QUOROM 声明为作者乃至审稿人或编辑人员提高 Meta 分析报告的质量提供了结构式的指导,增强了报告的清晰性和条理性 ,使报告不至于遗漏重要信息,能最大程度地提供研究信息,增加研究的透明度,可更容易和准确地理解 Meta 分析报告。只有能确保质量的 Meta 分析报告才能对发展循证医学、行使临床决策提供有效证据。

对于签约使用 QUOROM 声明的期刊 ,要求作者 投送论文时,须附 QUOROM 声明核查单,不但要在论文中提供 QUOROM 声明规定的清单中所有信息, 还要注明 QUOROM 声明各条目对应于原稿中的页码,审稿时将论文原稿连同该核查单一并发给审稿人。这种投送论文附核查单的思想 Altman 于 1990 年已提出[2] ,不少期刊也已建立了这样的编审制度, 实践表明这对提高稿件质量是一行之有效的手段。QUOROM声明没有版权限制,可以自由出版和使用。建议我国医药期刊能与国际接轨,或者直接签约使用 ,或者进行改进 ,以不断提高我国 Meta 分析报告的质量。

核查单要求作者在 Meta 分析报告中纳入各试验“质量”评估时使用的标准和评估的结果。确有证据表明对各试验进行质量评估的必要性。一个有 255 个产科随机对照试验的 Meta 分析性数据库提供的证据显示:与充分报告了分配隐藏信息的试验相比,分配隐藏信息报告不充分的试验(分配隐藏是指在临床试验中直到分配时才对受试者明确干预措施的一种做法) 过高地估计干预效果达 30 %。其他几类疾病的研究,报告了质量评估的方法,获得相似结果。这一发现说明在 Meta 分析中纳入低质量的随机对照试验报告可能会改变干预效果的综合测量。

核查单还要求作者解释对发表偏倚的评估,并且建议在讨论中应包括获得的结果是否受了这种偏倚的影响。发表偏倚是由于根据有统计学意义或直接的阳性结果有选择地发表研究成果而产生的 ,它可能导致 Meta 分析对疗效的过高估计。例如,在使用单一烷化剂化疗法对复合化疗法治疗卵巢癌的试验时,已发表的试验获得复合化疗法更有效的显著性结果 ,但当对已发表的和已注册但未发表的所有试验分析后发现结果却并非如此。

声明要求作者说明纳入 Meta 分析报告的文献 发表状态。已发表的 Meta 分析报告中只有大约 1/3 的报告对纳入了未发表的资料给予说明。尽管有研究发现已发表的和未发表的临床研究其研究质量并 没有本质的区别 ,但另有研究声称杂志上发表的干预效果较博士论文中要高 33 %。“灰色文献”(往往指没有发表的文献) 的作用也被纳入了检查之列:在 39 份 Meta 分析所纳入的 467 项随机对照试验中有 102 项为灰色文献。仅限于发表的试验的 Meta 分析,与那些既纳入发表的又纳入灰色文献的 Meta 分析相比,平均高估治疗效果达 12 %。至今编辑和研究者们对在 Meta 分析中纳入未发表资料的重要性 还未能达成一致意见。

声明还要求作者说明是否对发表语言有所限制。大约有1/3 已发表的 Meta 分析使用了一些语言限制,并将此作为挑选是否纳入单个试验的标准。虽然没有证据证明限制语言与不限制语言的研究质量方面有什么差异,但有证据表明使用语言限制可能会导致偏倚的结果。不限定语言的 Meta 分析将更为精确。

Meta 分析在循证医学中具有重要作用,因此Meta 分析报告常常是作为论著来对待或发表的,而且还经常占据期刊的重要位置。Cochrane 协作网系统评价 (Meta 分析) 文章除了以电子出版物形式在 “Cochrane 图书馆”上发表外 ,也主张作者同时在印刷杂志上以书面形式发表。目前,Cochrane 协作网与国际著名的医学杂志 ,包括英国柳叶刀 (Lancet) 、 英国医学杂志(BMJ) 、美国医学会杂志(JAMA) 、新英格兰医学杂志 (N Engl J Med) 、肝脏杂志 (Liver) 、内科学学报(Ann Intern Med) 等签订协议 ,在其电子光盘版上发表的系统评价论文还可在上述杂志印刷版上同时或先后发表。

为保持QUOROM 格式的持续改进,它必须建立在证据且是不断更新的证据基础上。为此, QUOROM 指导委员会要求成员经常查阅已发表的著述文献,以获悉不断出现的有关 Meta 分析报告的证据 ,进而对 QUOROM 声明中原来的项目进行合理保留、删除或增加,提供最新的关于撰写 Meta 分析报告的指导。如同随机对照临床试验中已普遍使用的统一报 告格式 CONSORT声明[3 ,4 ]规范了随机对照试验的报告形式、提高了报告的质量一样,相信 QUOROM 声 明对规范 Meta 分析报告形式、提高报告质量会起到关键性作用。QUOROM 声明核查单和流程图可在若干网站上获得 (www.thelancet. com、www. consort2 statement.org) ,希望通过本文的介绍能激发大家对 Meta 分析报告格式的兴趣,建议感兴趣的读者、评审者、研究者和编者加入到应用QUOROM 核查单和流程图的行列。近年,我国 学者已开始关注QUOROM 声明的应用[5]。为更好地了解该声明及有关应用,另有一条有 效的途径是到签约使用QUOROM 声明的期刊如Lancet、JAMA等杂志上或者到“Cochrane 图书馆”阅读一些 Meta 分析报告,可获得 QUOROM 实际应用的深切体会。