压力与疾病

压力所发挥的适应性作用不仅对我们的日常生活活动至关重要，而且对我们的生存也至关重要。然而，压力反应会变得不适应。警惕性变成了过度警惕性，唤醒性变成了过度焦虑。了解什么是适应性和有益的压力，越过了诊断的门槛，对于提高我们对压力系统和压力在疾病中的作用的认识至关重要。例如，有强有力的证据表明，病理性压力具有遗传特征。遗传关联研究显示，有一些基因通过参与HPA轴和ANS的交感神经分支可以改变压力反应。

大量分析表明，5-羟色胺转运体基因（如SLC6A4）和5-HTTLPR基因型等的重要性与病理应激和情绪低落密切相关，可能是5-羟色胺能信号干扰的结果。因此，在特定的焦虑和情绪障碍中，某些基因和单胺类神经递质系统之间的关联已被确定，这并不奇怪。此外，通过这些基因与炎症和免疫反应以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的关联，也提出了候选“应激”基因与心血管疾病之间的关系。

关键系统的破坏似乎是由于某些基因的修饰作用而发生的。在这方面，早期生活压力甚至母亲的压力和抑郁是重要的环境因素。

如果我们考虑一个特定的焦虑症或强迫症，观察到候选的5-羟色胺跨基因可能直接影响神经回路的功能，如皮层-纹状体-丘脑-皮层（corticostriatal thalamocortical，CSTC）回路，牵连病症的病理生理学。强迫症患者CSTC回路的失调，是在这种特殊的精神状态下观察到的焦虑的具体病理特征的基础，包括强迫性思维和反复严格遵守规则。眶额皮质和腹内侧绞状体的过度活跃似乎在一定程度上推动了这一过程。

整个神经回路的失调，也可能导致决策和压力源评估受损。此外，通过破坏下丘脑-杏仁核回路，杏仁核的参与也被发现通过威胁检测和后续评估的缺陷对CSTC回路产生潜在影响。当应激反应依赖于对威胁的早期检测和对所呈现威胁水平的适当评估时，即使在没有厌恶性外部刺激的情况下，对包括参与应激反应的关键皮层和皮层下结构在内的回路的失调，最终可能导致过度觉醒（图6-6）。

回路内的神经递质系统（包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA）与强迫症的病理生理学和强迫症新疗法的开发有关

虽然基因-环境相互作用被认为是最重要的，从整体上理解的机制，驱动病理性焦虑，重要的是要考虑第三个变量年龄。Lenroot和Giedd（2008）研究了青春期作为特别易受伤害的时期，考虑到青春期开始时发生的神经激素变化。雄激素前体【如脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）】和性类固醇激素（如睾酮）的循环水平激增，不仅对成熟的青少年身体产生重要影响，而且对大脑的结构组织产生影响，部分引发新的行为，如社会和生殖方面。大脑灰质变化的生物学机制，即突触修剪，在青少年大脑为成年做好准备方面也至关重要。此外，HPA轴反应性的变化是青春期的标志，主要内分泌事件会影响应激诱导反应的升高1%。因此，在这一发展阶段释放的关键神经激素变化所引发的广泛而深远的影响，为个体可能具有遗传和环境敏感性的次优轨迹提供了更多机会。

例如，与成人大脑相比，青少年大脑可能对糖皮质激素更敏感，在更大程度上影响海马体的基因表达。灰质体积的变化可能使个体患抑郁症和焦虑症的风险增加，并且再次出现与5-羟色胺转运体基因相关，特别是5-HTTLPR的基因型。研究还发现，不良的早期生活经历会影响HPA轴的反应性，经历过严重压力和创伤的儿童不仅认知能力较差，而且发育迟缓。

由于长期暴露于早期生活应激源而导致负反馈敏感性受损，HPA轴失调也被发现具有免疫抑制作用以及改变促炎细胞因子水平，如TNF-α、白细胞介素1β/6/8 1。升高的细胞因子也在激活HPA系统中发挥作用，这与谷蛋白轴与抑郁症和焦虑症的病理生理学有关  。此外，这些轴的破坏为胃肠道疾病如肠易激综合征（iritable bowel syndrome，IBS）提供了新的见解。因此，免疫系统的细胞成分与介导应激反应的系统之间的双向关系说明了心理健康与身体健康之间有着千丝万缕的联系。

除了胃肠道疾病外，压力与疾病之间的关系也已在呼吸系统方面得到证实。例如，Cohen等（1999）指出，压力与Ⅱ-6生成增加以及上呼吸道感染（upper respiratory tract infection，URTI）风险增加显著相关，再次表明压力和免疫系统机制的密切联系。此外，芬兰双胞胎队列研究调查了慢性病与应激性生活事件之间的关系。具体而言，研究前5年经历的应激性生活事件的数量与随后15年的乳腺癌风险相关。研究结果显示，在15年的随访期内，三个重要的生活事件，即近亲或朋友的死亡、配偶的死亡或离婚，都与乳腺癌风险的增加有关。这项特殊队列研究的结果表明，通过应激系统诱发的生理变化与应激在乳腺癌发生中的潜在免疫抑制效应之间存在着明确的联系。因此，应激系统和代谢途径的失调似乎也会影响与肿瘤进展相关的免疫反应。此外，Reiche等（2004）发现，压力不仅与细胞因子的产生增加有关，而且还降低了自然杀伤（natural killer，NK）细胞的活性，影响了免疫监测和肿瘤检测。这一性质的发现再次证明了压力系统与慢性病之间的关系。

损害健康的行为提供了一条连接压力和疾病的额外途径。因此，健康危害行为可能是为了应对紧张生活事件的厌恶性而获得和维持的。这种行为，包括饮酒和吸烟，可能会有效地暂时缓解压力事件，但从长远来看，这种健康危害行为只能维持和加强这种形式的回避行为，并增加患冠心病、呼吸系统疾病和癌症等慢性病的风险。为改变这种危害健康的行为而采用的预防策略不仅限制了压力对慢性病的影响，而且能够节省每年高达45亿英镑的国家卫生服务方面的项目支出，尤其是在威尔士（图6-7）。

总  结

● 压力是对威胁的心理和生理反应，在我们的日常生活中起着至关重要的适应

性作用。

应激反应具有深远的影响，因为它与免疫、胃肠、心血管和神经激素系统密

切相关。

● 下丘脑在激活两个相互关联的应激系统（SAM和HPA轴）以应对威胁方面

起着至关重要的作用。

● 对厌恶事件或刺激的评估对于激活应激反应至关重要，从而导致交感神经

兴奋。

● 儿茶酚胺和应激激素（如皮质醇）的分泌对于动员机体应对危险至关重要。

● 遗传和（或）环境因素可能与关键压力系统的失调有关。

● SAM和HPA轴的异常激活会影响身心健康。

● 严重和长期的压力体验与精神障碍有关，包括情绪、焦虑、饮食障碍和精

神病。

● 应激性生活事件还与免疫抑制、胃肠道紊乱和心血管疾病有关。

● 有效管理压力可以改善身心健康。